TS.BS. Bùi Văn Dân1, GS.TSKH.BS. Dương Quý Sỹ2*
(1): Phụ trách Khoa Dị ứng Miễn dịch và Da liễu, Bệnh viện E. Phó chủ tịch Liên chi hội Dị ứng Miễn dịch - Y học giấc ngủ.
(2): Giáo sư Y khoa Đại học Y khoa Penn State Hoa Kỳ. Khoa Dị ứng Miễn dịch Trung tâm Bệnh viện Hershey. Chủ tịch Hội YHGN Việt Nam
(*): Bài viết được tài trợ bởi Công ty Takeda
1. Đại cương phù mạch di truyền
Phù mạch di truyền (HAE) là bệnh lý di truyền hiếm gặp do thiếu chất ức chế C1 (C1-INH) (C1-INH-HAE) được đặc trưng bởi các đợt sưng phù của da và niêm mạc. Bệnh nhân thường bị sưng phù, biến dạng cánh tay/bàn tay và chân/bàn chân hoặc đau bụng, và có thể đe dọa tính mạng khi ảnh hưởng đến đường hô hấp trên. Bệnh có tỷ lệ mắc ước tính khoảng 1/50.000, với báo cáo từ 1/10.000 đến 1/150.000. Do đó, tại Việt Nam với dân số hiện tại có khoảng 2.000 người bệnh có nguy cơ mắc HAE.
Sinh bệnh học của HAE liên quan đến sự thiếu hụt (loại 1) hoặc sự rối loạn chức năng (loại 2) của chất ức chế bổ thể C1 (C1-INH) do đột biến gen SERPING1, dẫn đến sản xuất quá mức bradykinin và hoạt hóa thụ thể bradykinin B2. Dẫn đến làm tăng tính thấm thành mạch và biểu hiện phù mạch trên lâm sàng. Bên cạnh đó, có những người bệnh HAE không bất thường về nồng độ và chức năng C1-INH bình thường (loại 3) nhưng tăng hoạt động của enzyme kininogenase dẫn đến tăng nồng độ bradykinin, liên quan đến estrogen và đột biến yếu tố XII.
Sơ đồ 1. Sinh lý bệnh học HAE.
(Nguồn: Biol Ther. 2012 May 9;2(1):2. doi: 10.1007/s13554-012-0002-5.)
Trong C1-INH-HAE, giảm nồng độ hoặc chức năng của C1-INH làm suy yếu quá trình điều hòa các protease được hoạt hóa của hệ thống bổ thể (C1r, C1s, MASP1 và MASP2) và hệ thống tiêu sợi huyết, đông máu và hệ thống hoạt hoá tiếp xúc (chủ yếu là kallikrein và yếu tố XIIa). Trong hệ thống hoạt hoá tiếp xúc, thiếu C1-INH cuối cùng gây ra tăng phân cắt kininogen trọng lượng phân tử cao và hình thành bradykinin, một chất trung gian vận mạch mạnh, gây phù [7], [8]. Trong hệ thống bổ thể, sự kích hoạt tự phát không bị cản trở của con đường cổ điển (CP) và con đường lectin (LP) dẫn đến việc kích hoạt và cạn kiệt yếu tố bổ thể C4 (Sơ đồ 1).
2. Vai trò của C4 và C1-INH trong chẩn đoán HAE
Chẩn đoán xác định HAE dựa vào lâm sàng với từng đợt sưng phù da (tứ chi, mặt, bộ phân sinh dục), có các đợt đau bụng dữ dội từng cơn, phù thanh quản và thay đổi trên xét nghiệm (giảm C4 và giảm nồng độ/chức năng của C1-INH). Ngoài ra, các xét nghiệm C4 và C1-INH giúp định hướng phân biệt các dưới nhóm của HAE (Bảng 1).
Bảng 1. Phân loại HAE dựa trên cận lâm sàng.
Hầu hết bệnh nhân mắc HAE do thiếu hụt C1-INH đều có nồng độ C4 kháng nguyên thấp kéo dài. Trong đợt phù mạch cấp tính, hầu như tất cả bệnh nhân mắc HAE đều có nồng độ C4 thấp. Ở những người bệnh không có triệu chứng, xét nghiệm nồng độ C4 được coi là xét nghiệm sàng lọc hiệu quả về chi phí để loại trừ HAE, mặc dù trong tối đa 10% trường hợp, nồng độ C4 là bình thường.
Trong một nghiên cứu đa trung tâm, sự giảm đồng thời nồng độ C4 thấp với giảm chức năng C1-INH có độ đặc hiệu 98% đối với HAE do thiếu hụt C1-INH. Bệnh nhân mắc HAE-1/2 thường không tiêu thụ phức hợp C1, và do đó, nồng độ C1q trong huyết tương thấp gợi ý chẩn đoán rõ ràng về phù mạch do thiếu hụt C1-INH mắc phải. Các mẫu máu nên được xử lý và bảo quản cẩn thận để tránh sự suy giảm C1-INH chức năng, có thể tạo ra kết quả không rõ ràng. Hiện đang có hai phương pháp được áp dụng trong đánh giá nồng độ C1-INH bằng thử nghiệm lên màu (Chromogenic assays) hoặc ELISA. Thử nghiệm lên màu thường phù hợp hơn do giá trị tiên đoán dương đạt gần 100% mặc dù thỉnh thoảng có kết quả dương tính giả, trong khi ELISA có giá trị tiên đoán âm tính chỉ là 62%. Trường hợp nghi ngờ, lặp lại xét nghiệm được khuyến cáo để cải thiện độ chính xác của xét nghiệm.
3. Quy trình xét nghiệm để chẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt HAE
Trên lâm sàng, nghĩ đến HAE-1/2 khi người bệnh có bất cứ một trong số các triệu chứng:
- Tiền sử gia đình có người phù mạch di truyền (mặc dù có tới 25% bệnh nhân không có tiền sử gia đình)
- Khởi phát triệu chứng từ thời trẻ em hoặc thời thanh thiếu niên
- Tái phát các triệu chứng đau bụng
- Có tiền sử phù đường thở trên
- Đáp ứng kém với thuốc kháng histamine, corticoid, omalizumab hoặc adrenaline
- Có triệu chứng tiền triệu: tê bì, ngứa ran, ban dạng vòng, mệt mỏi/cảm giác không có sức lực
- Không nổi sẩn mày đay kèm theo
Theo hướng dẫn của WAO/EAACI 2021, chẩn đoán HAE dựa vào sự thay đổi của nồng độ và chức năng của C1-INH, nồng độ C4, và vai trò của giải trình tự gen (Sơ đồ 2).
Sơ đồ 2. Lược đồ tiếp cận chẩn đoán HAE
(Nguồn: Allergy. 2022 Jul;77(7):1961-1990. doi: 10.1111/all.15214.)
Tại Việt Nam, xét nghiệm định lượng nồng độ C4 có thể được thực hiện tại nhiều cơ sở y tế. Tuy nhiên, vẫn chưa thể tự thực hiện được xét nghiệm định lượng nồng độ và đánh gía chức năng C1-INH. Để chẩn đoán xác định, các mẫu máu của người bệnh ở nước ta được gửi tới các phòng thí nghiệm liên kết với nước ngoài, làm tăng chi phí và kéo dài thời gian chẩn đoán.
